Grupo de doenças auto-imunes onde há a formação de bolhas subepidérmicas, a presença de IgG circulante e depósitos de IgG e C3 na zona da membrana basal. Compreende o pengifóide bolhoso, o penfigóide gestacional e o penfigóide cicatricial.

PENFIGÓIDE BOLHOSO

É uma doença bolhosa com envolvimento imunológico, típica do idoso, caracterizada por ter início com prurido, lesões eritematosas e urticariformes que depois evoluem para bolhas tensas.

Epidemiologia e etiopatogenia: Não há preferência por raça ou sexo. Acomete indivíduos idosos principalmente a partir dos 60 anos, mas há casos relatados em crianças. Sua incidência é de 6-7 casos/milhão de pessoas ao ano. O risco de desenvolver o penfigóide bolhoso (PB) aumenta com a idade e é maior nos homens. Sua etiologia não é bem esclarecida. Sabe-se que pode ser induzido por drogas como furosemida, penicilamina, amoxilina, ciprofloxacin, captopril, antipsicóticos e antagonistas da aldosterona. Fatores físicos como irritação local, luz ultravioleta, PUVA e radioterapia podem induzir ou exacerbar o penfigóide bolhoso. Doenças associadas ao PB como diabetes mellitus, artrite reumatóide e colite ulcerativa têm sido relatadas. A associação com malignidade provavelmente associa-se à idade avançada dos pacientes, mas a procura por um tumor maligno deve ser feita quando houver manifestações sistêmicas ou o quadro surgir em pessoa de meia-idade. Há associação com o HLA-DQB1*0301 nos caucasianos.

O PB é um dos melhores modelos das doenças auto-imunes. Ocorre uma ligação antígeno-anticorpo com a participação do complemento para que ocorra a formação da bolha subepidérmica. Os dois principais antígenos do PB são o BP180 e BP230, os quais são associados com os hemidesmossomos dos ceratinócitos basais. O BP180 ou BPAG2 ou colágeno tipo XVII é uma glicoproteína transmembrana que, atravessando a membrana se deposita na porção superior da lâmina lúcida, enquanto o BP230 ou BPAG1 é intracelular. Os anticorpos presentes são predominantemente IgG (IgG1 e, principalmente IgG4), embora ocasionalmente IgA possa ser detectada. Somente o isotipo IgG1 fixa complemento, sendo este último necessário para a formação da bolha em camundongos. O complemento é ativado pelas vias clássica e alternada. Células inflamatórias como eosinófilos e mastócitos têm papel importante na formação da bolha com a liberação de proteases como a metaloproteinase-9. Os pacientes com o HLA-DQB1*0301, o qual é prevalente no PB, desenvolvem uma resposta autorreativa de células T tipo CD4+ ao BPAG2 produzindo citocinas Th1 e, principalmente, Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) que são relevantes na patogênese do PB. Essas citocinas regulam a secreção de auto-anticorpos anti-BP180 da subclasse Ig4. Todos os dados sugerem que a formação da bolha se dá através da fixação dos auto-anticorpos aos antígenos penfigóides, principalmente o BPAG2, com ativação do complemento, ocorrendo atração de leucócitos, degranulação de mastócitos e liberação de mediadores inflamatórios que, por sua vez, liberam proteases que clivam os alvos antigênicos com perda dos filamentos de ancoragem, hemidesmossomos, fragmentação e perda da lâmina densa, resultando na formação da bolha.

Manifestações clínicas: As lesões geralmente surgem como um rash inespecífico que pode ser urticariforme ou eczematoso, acompanhado de prurido moderado a intenso, mas nem sempre presente. As mesmas se modificam com a formação de bolhas generalizadas que têm predileção pelas superfícies de flexão. As bolhas são grandes (1-4cm), tensas, com conteúdo claro e às vezes hemorrágico. O sinal de Nikolsky é negativo. A ruptura das mesmas pode levar a erosões que mostram boa tendência para reepitelização mas, um eritema local persistente ou hiperpigmentação podem ocorrer. Mília pode ser vista durante a fase de cicatrização.
As mucosas podem ser acometidas (10-35%), porém menos freqüentemente que no pênfigo vulgar e geralmente com confinação à mucosa oral (24%).
Formas menos comuns do penfigóide bolhoso são representadas pelas formas localizadas, que acometem 5 a 30% dos pacientes, sendo mais habituais nos membros inferiores, mas que podem se disseminar; pelo penfigóide nodular, onde as lesões são nódulos que sugerem o prurigo nodular e raramente evidencia bolhas. Outras variantes são as formas oral, vegetante disidrosiforme, vesicular, eritrodérmica, vulvar e o líquen plano penfigóide. Não esquecer o penfigóide gestacional, visto mais adiante.

O diagnóstico diferencial deve ser feito com os pênfigos (bolhas flácidas), dermatite herpetiforme, erupções por drogas, LES bolhoso, sendo que será mais difícil com a epidermólise bolhosa adquirida, o penfigóide cicatricial e a dermatose por IgA linear.
O tempo de duração da doença é usualmente de 3 a 6 anos, variando de 9 semanas a 17 anos, geralmente com remissão completa com o tratamento. O grau de remissão é de 30% em 2 anos e de 50% em 3 anos. Se não tratada pode tornar-se crônica, com curso limitado, e em raros casos, principalmente em idosos, pode tornar-se fatal em 15-20% dos casos.

Diagnóstico laboratorial:

Imunofluorescência direta: É positiva em alta percentagem de pacientes, mesmo após o início do tratamento. A área de eleição para a biópsia é a pele inflamada próxima a uma bolha (até 2 cm) onde são observados depósitos de IgG (90% dos casos) e C3 (100% dos casos), com padrão linear na ZMB. Outras imunoglobulinas podem ser encontradas como IgA e IgM, mas sem valor para o diagnóstico. A separação dermo-epidérmica in vitro com NaCl (Split-skin) ajuda na diferenciação entre o penfigóide bolhoso e a epidermólise bolhosa adquirida. No primeiro, a fluorescência ocorre no teto da bolha e no segundo no assoalho da bolha.

Imunofluorescência indireta: Em cerca de 70% dos indivíduos acometidos podemos encontrar IgG. Os níveis séricos dos auto-anticorpos anti BP180 IgG e IgE correlacionam-se com a severidade da doença.
Histopatológico. É vista uma bolha subepidérmica, onde a epiderme é o teto. As bolhas e a derme contêm numerosos eosinófilos e poucos neutrófilos.
Ocorre eosinofilia em 50% dos pacientes. Há elevação da IgE sérica em 85% deles, correlacionada com a presença de prurido.

Tratamento: O principal objetivo é a supressão da dermatose com o mínimo necessário de drogas, principalmente por conta da idade dos pacientes acometidos. Nas formas localizadas pode haver resposta somente com corticóides tópicos potentes. Nas formas disseminadas faz-se o uso de prednisona (0,75-1mg/Kg/dia em 2 doses diárias). Muitos pacientes estão controlados com 28 dias, quando então a dose deve ser diminuída. Aos 3 meses 0,5mg/Kg/dia e aos 6 meses 0,2mg/Kg/dia. Quando a dose alcança 10mg/dia, reduz-se 1mg por mês. Recentemente, tem existido relatos da associação da nicotinamida (1,5-2,5g/dia) com tetraciclinas (2g/dia), eritromicina (1-2,5g/dia) ou minociclina (200mg/dia) aos corticóides, com boas respostas, em vez de azatioprina. Lembrar que o uso da azatioprina em pacientes jovens aumenta o risco do surgimento de neoplasias malignas. Uma pequena percentagem de pacientes, com infiltrado de neutrófilos nas lesões ou envolvimento de mucosas, parece responder a dapsona ou sulfametoxipiridazina, mas efeitos adversos, principalmente hemólise e metahemoglobulinemia, podem ocorrer.

PENFIGÓIDE CICATRICIAL
(PENFIGÓIDE DAS MEMBRANAS MUCOSAS – 2002)

É uma bulose crônica que acomete preferencialmente as mucosas oral e ocular, deixando cicatriz permanente. A pele é pouco atingida.

Epidemiologia: Doença rara, com incidência de 1/milhão/ano onde as mulheres são mais afetadas que os homens (2:1). Ocorre predominância pela idade mais avançada (60-80 anos), mas pode afetar crianças e adolescentes. Normalmente não há associação com malignidade, mas um subtipo que apresenta auto-anticorpos contra a laminina 5, também conhecido como anti-epiligrina CP, parece mostrar um risco relativo maior para câncer.

Etiopatogenia: Estudos ultra-estruturais demonstram a formação da bolha na porção inferior da lâmina lúcida. Há associação com doenças auto-imunes. O HLA-DQw7 (DQB1*0301) está presente em todos os portadores do penfigóide cicatricial. A patogênese é similar à do penfigóide bolhoso, embora os auto-anticorpos IgG, e mais raramente IgA, pareçam estar mais associados com os filamentos de ancoragem (laminina 5) do que com os hemidesmossomos. Todos os componentes da zona da membrana basal parecem estar envolvidos. A razão para as cicatrizes não é clara.

Manifestações clínicas: Na maioria dos indivíduos ocorrem as lesões orais, sem manifestações cutâneas. A boca está envolvida em 85% dos casos. A gengivite descamativa é a mais freqüente manifestação. Podem ser visualizadas na mucosa oral erosões e mais raramente bolhas. O vermelhão dos lábios é poupado ao contrário do pênfigo. O envolvimento ocular (65%) é característico. Inicialmente há conjuntivite, que progride insidiosamente, com obstrução do saco conjuntival, duto lacrimal e posterior cegueira. Nos estágios finais a córnea torna-se seca e opaca – olho de estátua. Outras mucosas podem ser envolvidas como a do nariz, faringe, esôfago, laringe, vagina, pênis e reto. Envolvimento esofagiano com fibrose e estenose pode levar a disfagia, aspiração e pneumonia.
As lesões cutâneas podem ocorrer com pouca freqüência (25-30%), em geral, perto de orifícios e são caracterizadas por bolhas ou vesículas tensas, às vezes sobre base eritematosa ou urticariana, usualmente limitadas. Cicatrizes atróficas podem surgir ou não.

Uma forma de penfigóide cicatricial, descrita inicialmente como puramente cutânea é o tipo Brunsting-Perry (1957) que é observado em indivíduos idosos e caracterizado por uma ou várias placas eritematosas com bolhas localizadas na cabeça e pescoço. Alguns pacientes podem desenvolver lesões de mucosa. À imunofluorescência direta encontramos semelhança com o penfigóide bolhoso, ou seja, IgG e/ou C3 na membrana basal com IMF indireta inicialmente negativa. A erupção tende a ser crônica e sem remissões.

Diagnóstico:

Histopatologia: Nas formas iniciais, da pele ou mucosa, encontramos vesículas subepidérmicas com denso infiltrado inflamatório em derme ou submucosa contendo predominantemente linfócitos, histiócitos e plasmócitos e mais raramente eosinófilos e neutrófilos. Nas lesões mais tardias, proliferação de fibroblastos leva à fibrose, característica distintiva do penfigóide cicatricial.
A imunofluorescência direta lesional e perilesional da pele ou membrana mucosa mostra deposição linear de C e IgG e menos freqüentemente IgA e IgM. Na imunofluorescência indireta auto-anticorpos IgG e IgA são encontrados circulando em torno de 20-30% dos pacientes pelas técnicas de rotina e em cerca de 82% pela técnica de salt-split.
Há uma variação nos padrões de imunofluorescência explicada pelos múltiplos antígenos envolvidos: BP180, BP230, α6β4 integrina, laminina 5 e colágeno VII.

Tratamento: Em formas localizadas pode ser usada a terapêutica tópica. Debridamento da área lesada da mucosa oral, uso de peróxido de hidrogênio e de lágrimas artificiais. O uso de flucinonida gel e triancinolona em orobase ou na forma injetável (5-10mg/ml) a cada 2-4 semanas em lesões de pele, cavidade oral, nariz, genitália e região anal, tem sido de valia.
Na terapia sistêmica a dapsona (75-200mg/dia) é a droga de primeira escolha, controlando a inflamação. Os corticóides (prednisona 20-80mg/dia), dependendo da severidade do caso em 1 ou 2 vezes ao dia, ou em forma de pulsos. Os agentes imunossupressores principalmente ciclofosfamida e azatioprina na dose de 2mg/Kg/dia podem ser utilizados com resposta em 8-12 semanas. Tratamento cirúrgico para resolução das estenoses das vias aéreas e do esôfago.

PENFIGÓIDE GESTACIONAL

É uma erupção bolhosa, polimórfica, intensamente pruriginosa que ocorre na gravidez e período pós-parto. O termo herpes gestacional deve ser evitado por causa da inapropriada relação com o herpesvírus, fora da dermatologia.

Epidemiologia e etiopatogenia: A incidência provável é de 1 para 10-50.000 gestações. As mães expressam normalmente HLA-B8, DR3 e DR4. Uma parcela de seus parceiros expressam o HLA-DR2. A resposta imune primária parece ter lugar dentro da placenta. Foi proposto que o penfigóide gestacional (PG) seria iniciado por uma expressão aberrante de antígenos classe II do MHC (do haplotipo paterno). Isto levaria a uma resposta alogênica à ZMB placentária (âmnio), que reagiria cruzadamente com a pele. Isto também poderia explicar a ocorrência de PG associado a molas hidatiformes e coriocarcinomas. O antígeno é semelhante ao do penfigóide bolhoso (BP180, BPAG2 ou colágeno tipo XVII que é uma proteína hemidesmossomal). Os auto-anticorpos são IgG, subclasse IgG1 e, menos frequentemente, IgG3.

Manifestações clínicas: Lesões papulovesiculares ou urticarianas intensamente pruriginosas no abdome, particularmente em torno do umbigo, evoluem rapidamente para uma eupção bolhosa semelhante ao penfigóide bolhoso. O envolvimento mucoso é raro. Tem início em qualquer momento entre a quarta semana de gestação e a quinta semana do pós-parto, sendo mais usual no segundo ou terceiro trimestre da gestação. O quadro desaparece 1 a 2 meses após o parto. O recém-nato tem envolvimento cutâneo em 3-10% dos casos. Aumenta o risco de prematuridade e baixo-peso ao nascer. No período remissivo pode haver exacerbação com o uso de anticoncepcionais ou durante os períodos menstruais. Tem uma associação de 14% com outras doenças auto-imunes, particularmente doença de Graves.

Diagnóstico: A imunofluorescência mostra depósito linear de C3, com ou sem IgG, na ZMB. Na histopatologia, a bolha é subepidérmica e contém numerosos eosinófilos. O nível de clivagem ocorre na lâmina lúcida. O diagnóstico diferencial principal é feito com as placas e pápulas urticarianas e pruríticas da gravidez (PUPPP).

Tratamento: Usa-se potentes corticóides tópicos associados aos anti-histamínicos para aliviar o prurido. Se necessário usam-se os corticóides sistêmicos em baixas doses até o parto. Dapsona não ajuda. O tratamento pós-parto é problemático por causa do aleitamento materno.